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阿法替尼对肺癌也有效,无缘“靶向治疗”纯属瞎说

http://www.jknews.cn  2019-10-22 14:52:33    编辑:系统采集

阿法替尼是少数的不可逆地完全阻断整个ErbB家族的EGFR靶向这一特性使得它在临床上广泛应用于肺鳞癌的二线治疗。

在众多恶性瘤种中,肺癌由于发病率和死亡率最高,屡被提及。肺癌大致包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),其中非小细胞肺癌占绝大多数(约有85%),而非小细胞肺癌(NSCLC)又可进一步细分为三类亚型,分别是肺腺癌、肺鳞癌和大细胞肺癌[1]

从总体发病率来看,肺腺癌最为常见,占非小细胞肺癌的“半壁江山”,次之为肺鳞癌,其发病多与吸烟和空气污染有关,占20%~30%[2]。可以说,相较于肺腺癌,肺鳞癌是更为“小众”的病理亚型。可别看“小众”,肺鳞癌也是来势汹汹——由于癌细胞大多长在肺部气管,当癌细胞侵袭到一定程度就会涨破气管,导致毛细血管或大血管破裂,使患者不停咳血。随着癌细胞这群“滋事分子”的队伍日渐壮大,患者的血管将持续被破坏,溢出的血液容易堵塞气管,致使患者出现呼吸困难和阻塞性肺炎,最终引起死亡[3]。

以EGFR基因突变为例,肺腺癌患者突变的概率约为48%,而肺鳞癌患者仅有大约3%~6.92%的突变率[4-5],这说明对于肺鳞癌患者,临床上难以找到明确的EGFR靶点来进行靶向治疗,尤其当患者病情进展到晚期,手术机会较低,医生通常都会建议含铂双药化疗作为晚期肺鳞癌的一线治疗方案。

遗憾的是,晚期肺鳞癌患者大多病情较重,一线治疗预后较差,而二线治疗由于可选择的药物较少。眼看近年来针对肺腺癌的靶向药物研发不断取得突出进展,难道肺鳞癌就“无缘”靶向治疗?

常言道,柳暗花明又一村。虽然EGFR基因突变在肺鳞癌较为罕见,但这并不意味着肺鳞癌患者在二线治疗阶段没有机会从EGFR靶向药中获益。

没有明确的EGFR靶点,又能用上EGFR靶向药,这到底是怎么回事呢?让我们回到故事的原点——EGFR基因突变开始说起

大家所熟悉的EGFR基因突变,其实指的是EGFR基因里的DNA序列发生改变,诸如常见的EGFR 19号外显子缺失、21号外显子突变等。说的形象些,我们不妨把DNA序列比作一个班级,DNA序列上的每个氨基酸如同班里的“学霸”,有赖于每位“学霸”的拼搏努力,班级“有序”发展,人体也就自然健健康康;要是不幸混入哪个“学渣”或是“学霸”转学了,班级从“有序”陷入“无序”,对应人体就是发生癌变。

以上是EGFR基因突变最常见的状况。除了DNA序列改变,EGFR也有可能存在其他基因变异,包括EGFR基因扩增和EGFR过度表达,什么意思呢?

EGFR基因扩增相对比较好理解,即DNA序列没有改变,只是拷贝时重复增加DNA序列的数量。还是以班级作类比,要知道校园容量是有限的,如果强行复制多个“学霸班”,教室不够容不下那么多学生也会出问题。同理,EGFR基因的DNA序列数量过多,人体同样有癌变的几率。

EGFR过度表达和EGFR基因扩增较为类似。首先,EGFR本身是由EGFR基因表达出来的一种正常蛋白,中文名“表皮生长因子受体”,参与细胞的生长和分裂。根据生物学法则,它需要经过EGFR基因中DNA遗传编码信息的层层“转化”才能发挥生物学作用。因此,如果EGFR基因增,那么理论上经EGFR基因出来的EGFR蛋白一定会过度表达

就目前的临床发现而言,虽然EGFR 19号外显子缺失、21号外显子突变这类DNA序列改变的发生率在肺鳞癌中较低,EGFR的基因扩增和EGFR过度表达却比较常见[6,7]多项研究显示肺鳞癌中EGFR基因扩增和蛋白质过表达显著高于肺腺癌[8]

除此之外,其他ErbB家族受体变异也与肺鳞癌的发生存在一定关联[7]。事实上,“表皮生长因子受体”并不是只有EGFR一个成员,而是拥有着一个庞大的家族,简称ErbB家族,包括 HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。

 

通过近年的这些研究,我们可以发现,肺鳞癌相较于肺腺癌,更容易受EGFR多种基因突变和多种驱动基因影响。这一全新认知为临床二线治疗提供了新的指引,也就是说,患者可能需要考虑“多靶点”的治疗方案。

那么,我们不妨来盘一盘,在所有的EGFR-TKI靶向药中,谁最有可能抑制“多靶点”呢?

答案揭晓!第二代阿法替尼是少数的不可逆地完全阻断整个ErbB家族的EGFR靶向药。相较于一代靶向药,阿法替尼能够靶向整个ErbB家族,对包括EGFRHER2ErbB4在内的ErbB家族信号传导都具有更强的抑制作用[9]。而阿法替尼“一网打尽” ErbB家族的这一属性,使得它在临床上广泛应用于肺鳞癌的二线治疗。

一项名为LUX-Lung 8的临床试验显示,对于含铂方案治疗后失败的肺鳞癌患者,二线治疗对比使用阿法替尼和一代靶向药,使用阿法替尼的患者组显著延长了PFSOS(分别为2.6月和7.9个月)[7]

 

 

Lux-Lung 8所取得的临床试验结果喜人,引发了专家进一步探索阿法替尼在真实世界中的治疗有效性。自2012年始,Lux-Lung 8研究在全球挑选了多个研究中心,对795例肺鳞癌二线治疗患者进行跟踪和回访,其中有398例接受阿法替尼治疗,397例接受一代靶向药治疗。数据显示,在接受超过12个月阿法替尼治疗的患者中,中位OS达21.1个月,中位PFS为16.6个月[10],足以显见阿法替尼能够有效延长患者生存期、改善其生活质量。

上述临床研究发现,阿法替尼鳞癌二线治疗中呈现积极疗效这意味着虽然肺鳞癌分子病理学复杂,但患者在二线治疗阶段并非与靶向“无缘”随着Lux-Lung 8研究在真实世界中不断呈现更有力的数据,阿法替尼已日益成为全球二线鳞癌靶向治疗的新选择。在国内,这一适应症也早已获批且纳入医保,有望切实惠及更多肺鳞癌患者。

参考文献:

[1] 李治中.深呼吸:菠萝解密肺癌.清华大学出版社. P42

[2] Kim HS, Mitsudomi T, Soo RA, et al. Personalized therapy on the horizon for squamous cell carcinoma of the lung [J]. Lung Cancer, 2013, 80(3): 249-255.

[3] Socinski MA, Obasaju C, Gandara D, et al. Clinicopathologic features of advanced squamous NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(9): 1411-1422.

[4] Ali, S. et al. OA 18.03 Genomic Profiling Reveals Hedgehog Pathway Alterations in Vismodegib Sensitive Lung Squamous Cell Carcinoma. Journal of Thoracic Oncology, Volume 12, Issue 11, S1796

[5] Sun Y, Yin X, Wen MM, et al. EGFR mutations subset in Chinese lung squamous cell carcinoma patients. Mol Med Rep. 2018;17(6):7575–7584. doi:10.3892/mmr.2018.8859

[6] Hirsch FR et al. J Clin Oncol.2003;21:3798–807

[7] Soria JC, Felip E, Cobo M, et al. Afatinib versus Erlotinib as second ⁃ line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): An open-label randomised controlled phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(8): 897-907.

[8] 陶丹, 石远凯, 韩晓红. 肺鳞癌分子靶点研究进展 [J] . 中华病理学杂志,2015,44(6): 433-437. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2015.06.022

[9] Xu Y, Ding VW, Zhang H, Zhang X, Jablons D, He B. Spotlight on afatinib and its potential in the treatment of squamous cell lung cancer: the evidence so far. Ther Clin Risk Manag. 2016;12:807–816. Published 2016 May 24. doi:10.2147/TCRM.S92996

[10] Yang J et al. ELCC 2017. Poster #102

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