胸腺肽类药物的临床应用现状
胸腺肽是临床常用的药品,包括胸腺肽、胸腺五肽、胸腺肽α1。由于胸腺肽α1(胸腺法新)研究最充分,因此,我们讨论的很多临床使用,主要集中在胸腺肽α1,从一篇综述可以很清楚地看到其临床使用的范围。
可以看出,目前的应用主要集中在感染性疾病、免疫缺陷及老年患者、以及肿瘤三大领域。其实不论哪种领域,胸腺肽α1作为一种作用于改善机体免疫的药物,其最终还是去解决以上领域由于免疫问题所带来的临床问题。
我们以这类药物中研究最多的药物“日达仙”先来看其作用机制:
一方面:其增加MHC-1类分子表达,从而增强免疫系统对肿瘤和感染细胞的识别;另一方面:促进DCS与前体T细胞的活化,提高抗原提呈能力,激活机体固有免疫及适应性免疫系统对细菌、真菌、病毒、肿瘤细胞的清除等。
因此,从其作用机制来看,其确实可以改善机体免疫而直接和间接发挥抗肿瘤、抗感染作用;通过网上文献检索,笔者就胸腺法新的主要使用领域做一简单介绍:
1.脓毒症
脓毒症其实是一种严重威胁患者生存的疾病,有报到病死率高达20%。而其主要的病理机制在于免疫紊乱,患者在发病过程中存在高炎状态和低炎状态交替出现。特别是免疫低下甚至是免疫麻痹的患者,如果免疫功能得不到改善,其远期死亡率依然高达45%-71%。因此,改善患者免疫功能其实对于控制患者死亡率是非常重要的一环。通过检索,可以看到目前国内外都在开展相关免疫治疗研究,包括:GM-CSF、IFN-γ、IL-7、a-PD-L1以及胸腺肽α1。从目前的研究显示,胸腺肽α1已经有初步的证据显著其在降低死亡风险,提高患者免疫功能的作用,最典型的文献为其在2013年发表的ETASS研究,这里的胸腺肽α1使用的是赛生公司的日达仙。
该研究总共361名患者,用法用量为前5天每天2支,后2天每天1支。 Tα1组和对照组在28天内的全因死亡率分别是26.0%和35.0%,mHLA-DR的改善显著高于对照组。 无严重的药物相关性不良事件。
当然,其他一些国内研究也都验证了胸腺肽α1在降低死亡率,改善患者功能的获益。因此,笔者认为,免疫治疗在脓毒症的治疗在未来会发挥重要作用,对于胸腺肽α1等免疫药物,需要进一步探索精准的临床使用时机。
2.肿瘤
以PD-1为代表的免疫治疗正在成为肿瘤治疗的热点,而免疫治疗也是继手术、化疗、靶向治疗之后,最有前景的治疗措施,其单用或者与传统治疗联合,都会给患者带来获益。回到胸腺肽α1,其在黑色素瘤、肺癌、肝癌都有相关证据证明其临床使用价值。可能是由于其最早在抑制乙肝病毒的效果,其目前在肿瘤证据大多集中在肝癌领域。
早期肝癌术后胸腺肽α1可延缓复发、延长生存
该研究显示:术后使用胸腺法新组的1年、3年、5年无复发生存率分别为70.5%,56.8%和53.3%;单纯手术组的1年、3年、5年无复发生存率分别为65.8%,41.3%和32.1%。因此,术后使用胸腺法新可显著延缓复发。
3.肝病
慢性乙肝为胸腺肽α1最早所应用的治疗领域,我们可以从1998年发表在《Hepatology》的研究中看到其一些特性:
该研究选择了HBsAg +、 HBsAg + 持续超过6个月,ALT显著升高的CHB患者。用药方法为:2支/周,1.6mg/次;三组的疗程分别为:T0(32人,观察组)、T6(32人,26周)、T12(34人,52周)。结果显示:26周与52周日达仙治疗是安全而有效的,但是26周的经济学价值更高。
其实仔细看其三组的完全病毒反应率,我们可以看出胸腺法新在2次/周治疗CHB使用中的特点:1.可能不会快速起效;2.一段时间停药后会持续起效。可能这就是为什么目前肿瘤患者为何是2次/周,半年的疗程原因。但也间接说明,对于严重感染患者,2次/周的用法可能是无法支持其临床疗效的。
除了慢性乙肝,目前胸腺法新的研究很多集中在肝衰竭合并感染领域,其实笔者认为其属于严重感染的一种,其相关研究也显示了其在预防和控制感染,降低死亡率的获益。但是证据等级不高,用法用量差异较大。笔者建议如果使用,可参考脓毒症的使用方法,或者最少1支/天。
3.指南与共识推荐
胸腺法新的使用价值也受到了国内相关治疗领域专家共识和指南的一些推荐,比如《2014年中国脓毒症/严重脓毒症指南》、《2016年中国急诊感染性休克临床实践指南》、《2017年国家原发性肝癌诊疗规范》等,虽然篇幅不多,但也证明了其临床价值。
4.不同胸腺肽类药物的对比情况
胸腺肽类药物种类繁多,鉴于其使用范围的广泛,存在临床滥用的情况,笔者经过查询与梳理,其差异总结如下:
胸腺法新 |
胸腺五肽 |
胸腺肽 |
|
成分 |
与内源性Ta1相同的28个氨基酸肽链 |
非内源性的,胸腺生成素中的5个氨基酸肽链 |
小牛胸腺中提取的Ta1及其他小分子多肽混合物 |
作用机制 |
有若干基础研究支持 |
机制研究缺乏 |
组分复杂,机制不清 |
药物安全性 |
安全性好,大样本临床数据显示不良反应发生率<1% |
相对安全,欠缺大样本临床报道 |
过敏反应较多,CFDA已提出安全警示 |
用法 |
皮下注射 |
肌肉或静脉注射,作用短暂 |
皮下,肌注,静脉注射 |
用量 |
1.6mg,每周2次(脓毒症等抗感染根据文献可加量) |
10-50mg一次,一日一次或隔日一次 |
肌注或皮下10~20mg一日一次,静脉滴注20~80mg一日一次 |
通过以上对比,可以发现,不同胸腺肽类药物之间的差异还是比较大的,笔者认为,如果使用,可首先考虑胸腺法新。在胸腺法新的选择中,目前来看日达仙的证据最多,但是由于其价格较高,可根据患者经济条件选择进口还是国产药物。
总之,胸腺肽其实并不是什么“神药”,其“广谱”的特性也成了其容易造成临床“滥用”的基石,虽然其文献已初步证明了其临床价值,但是人群不够精准、用法不够规范,基础研究不够完善,这些都需要药企和临床专家去进一步探索,从而最终为患者带来获益最大化。
由于笔者水平有限,以上观点仅为学术探讨。
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